國家食品藥品監(jiān)督管理局《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》附錄中“藥品生產(chǎn)空氣潔凈度級(jí)別”分為四個(gè)等級(jí)，不同級(jí)別對粒子數(shù)和微生物數(shù)均做相應(yīng)規(guī)定，其中粒子數(shù)按0.5um以上和5um以上二檔分別要求的。藥品生產(chǎn)企業(yè)主要通過空氣凈化系統(tǒng)進(jìn)行凈化處理，空氣凈化系統(tǒng)一般通過安裝的初、中、過濾器除去微粒-懸浮粒子及其附著的微生物。過濾器原理說簡單點(diǎn)就是通道效應(yīng)，通過一定限度通道阻擋部分微粒。一般初、中效過濾器過濾微粒粒徑分別為5um、1um以上，過濾器過濾微粒粒徑為0.5um以上。所以，過濾器質(zhì)量及安裝，決定空調(diào)系統(tǒng)凈化能力，直接影響潔凈區(qū)空氣凈化效果，尤其在潔凈度要求較高如萬級(jí)、百級(jí)的區(qū)域。
大部分無菌制劑企業(yè)對新建或改建的潔凈車間，按規(guī)范附錄要求進(jìn)行了粒子數(shù)和微生物數(shù)檢測，其結(jié)果符合要求。其空氣凈化系統(tǒng)驗(yàn)證也單用此標(biāo)準(zhǔn)，來推斷系統(tǒng)的安裝、設(shè)計(jì)符合要求。這樣驗(yàn)證是否合適呢？
其實(shí)未必，這和目前檢測方法有很大關(guān)系。現(xiàn)在一般采用粒子計(jì)數(shù)器掃描法，該方法大多為手工移動(dòng)采樣，波動(dòng)較大；檢測時(shí)間短，僅為3~5分鐘；較容易產(chǎn)生誤差、偏差甚至漏檢，與操作者水平、經(jīng)驗(yàn)等息息相關(guān)。更何況在空氣凈化系統(tǒng)驗(yàn)證時(shí)，無相應(yīng)濃度塵源的情況下，也采用該方法計(jì)算潔凈房間符合要求，繼而推算整個(gè)區(qū)域符合要求，得出潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)的設(shè)計(jì)和安裝是符合要求，這樣的驗(yàn)證實(shí)際上從邏輯上是不足的。
在實(shí)際生產(chǎn)中，往往會(huì)遇到比檢測時(shí)更復(fù)雜、更惡劣情況：
1、檢測時(shí)為靜態(tài)的，生產(chǎn)時(shí)動(dòng)態(tài)的。二者之間產(chǎn)生的微粒不是同數(shù)量級(jí)的，對過濾器能力要求也是不一樣的。
2、檢測時(shí)過濾器為新安裝的，基本上破、漏在相對較理想范圍內(nèi)；生產(chǎn)一定階段后，因各種原因局部可能產(chǎn)生一定程度破、漏、堵現(xiàn)象。
3、檢測尤其檢測時(shí)，一般選擇背景環(huán)境相對理想，空氣凈化機(jī)組又提前開機(jī)1~2小時(shí)；生產(chǎn)時(shí)就可能遭遇不同惡劣天氣，zui多提前30分鐘開機(jī)。不難看出驗(yàn)證及監(jiān)測時(shí)得到數(shù)據(jù)比平時(shí)實(shí)際生產(chǎn)，更加理想化，更加符合要求。所以也不難理解有些藥廠在生產(chǎn)5年后，過濾器更換率高達(dá)。所以，針對無菌制劑產(chǎn)品特點(diǎn)和要求，上提出百級(jí)下百級(jí)保護(hù)，國內(nèi)推行無菌萬級(jí)與非無菌萬級(jí)保障。二者目的均是保證產(chǎn)品無菌和不溶微粒的可控性，但前提是可靠的硬件保證-符合要求的空氣凈化系統(tǒng)是其中之一。因此，無菌制劑空氣凈化系統(tǒng)驗(yàn)證應(yīng)比其它劑型更完善、更合理，不能還只停留在粒子數(shù)和微生物數(shù)檢測合格上。
美國聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)209A及209B中明確指出：若層流裝置過濾器的泄漏試驗(yàn)和空氣流速測試均符合規(guī)定，則通?？梢哉J(rèn)為該裝置空氣潔凈度是符合要求的。其實(shí)，過濾器過濾原理決定了過濾器檢漏與空氣潔凈度檢測之間的因果關(guān)系：過濾器檢漏合格了，粒子數(shù)+微生物符合要求；氣流速度、均勻度、總量也符合要求的，換氣能力符合要求；二者相加潔凈級(jí)別肯定符合要求，甚至理論上可以不做空氣潔凈度檢測了。但反之，不能逆推。因此，從本質(zhì)上，在無菌制劑的空氣凈化系統(tǒng)驗(yàn)證中進(jìn)行過濾器檢漏，其意義遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于空氣潔凈度檢測。
這樣就提出了一個(gè)問題：如何檢查過濾器及安裝處是否泄漏？漏在何處？泄漏量是否影響產(chǎn)品質(zhì)量？
上，對過濾器檢漏測試方法早已標(biāo)準(zhǔn)化。常見方法中一般采用氣溶膠做為塵源，常用的有鄰苯二甲酸二辛酯（DOP）、聚αˉ烯烴（PAO）等，可以針對層流工作臺(tái)、自凈器以及注射隧道、灌裝線設(shè)備上不同情況的過濾器。因?yàn)镈OP具有致突變性，現(xiàn)在采用PAO較多，現(xiàn)就過濾器PAO法檢漏的應(yīng)用做簡單介紹。
PAO法檢漏原理：在被檢測過濾器上風(fēng)處發(fā)生一定濃度的PAO氣溶膠，在過濾器下風(fēng)用光度計(jì)進(jìn)行采樣。采集到的空氣樣品通過光度計(jì)的擴(kuò)散室，由粒子擴(kuò)散引起燈光強(qiáng)度的差異，通過光度計(jì)測定便可得氣溶膠的相對濃度。換算后即得過濾器的穿透率，所以PAO試驗(yàn)實(shí)際測得的是而過濾器穿透率，而該穿透率與效率存在一定的對應(yīng)關(guān)系:K=(1－α)*100%, K：過濾器穿透率；α：過濾器效率。
PAO法檢漏目的及重點(diǎn)：該試驗(yàn)通過檢測過濾器泄漏量，找出目測無法發(fā)現(xiàn)的小孔或狹縫（大多≤50um），以便采取補(bǔ)救措施。一般在預(yù)先確定過濾器本身及其安裝無明顯的滲漏后，現(xiàn)場應(yīng)重點(diǎn)測試以下幾處：
1、過濾器的濾材；
2、過濾器的濾材與框架內(nèi)部的連接；
3、過濾器框架的密封墊和過濾器組支撐框架之間；
4、支撐框架和墻壁或頂棚之間。
PAO法檢漏標(biāo)準(zhǔn)及處理：當(dāng)光度計(jì)上的讀數(shù)（穿透率）超過標(biāo)準(zhǔn)時(shí)就視為過濾器不合格，應(yīng)進(jìn)行補(bǔ)漏或更換。目前允許對過濾器濾料的泄漏處修補(bǔ)，但單個(gè)泄漏處的面積不能大于總面積的1%，全部泄漏處的面積不能大于總面積的5%，否則必須更換。